【好文推荐】一种高通量药物共晶筛选平台的介绍与验证

介绍和验证高通量药物共晶筛选平台

Introduction and Verification of A High-throughput Drug Cocrystals Screening Platform

葛 阳、刘 祎、吴炎凡、王学军、宗新华*

摘要：本文以卡马西平（1） 和糖精（2） 为共晶筛选模型系统，以乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷和甲醇为溶剂，通过蒸发结晶、冷却结晶或反应结晶制备共晶，最后通过光学显微镜和粉末X 射线衍射(Powder X-ray Diffraction，PXRD) 和拉曼光谱仪进行样品分析。结果表明，小规模(1 ~ 2 mg) 药物共晶快速筛选，共晶筛选结果与文献报道一致，证明该平台在活性药物成分共晶筛选中具有良好的应用前景。

关键词：高通量；药物共晶；卡马西平；糖精

随着计算机辅助及高通量筛选技术的发展，新药设计与开发有了突飞猛进的进展，但部分活性较高的新药分子由于理化性质缺陷而在药物制剂方面遇到许多困难，严重影响其研发进度[1—3]，而药物共晶可以在不改变药物共价结构的前提下改善药物的多种理化性质，如熔点、稳定性、溶解度和生物利用度等[4]。药物共晶是指活性药物成分(active phar ** ceutical ingre ** nt，API)与共晶配体(cocrystal former，CCF) 通过一定的化学测量比，结合氢键或其他非共价键获得新的单相晶体产品，既不是溶剂化学物质，也不是简单的盐[5]。不同的共晶体配体改变了药物物理化学性质的方向和程度，因此可以通过制备共晶体来调整API 的性质，以满足医疗和工业生产的各种需求[6]。

每种API 潜力很大CCF，当两者在筛选溶剂中具有相似的饱和度时，更有利于纯共晶的形成。因此，广泛而系统地筛选各种溶剂（如水、有机、有机和水/有机混合物） 可以提高获得纯共晶的可能性。然而，在共晶筛选试验设计中，许多不同的溶剂和CCF 手工筛选既耗时又需要大量材料。一些研究人员发现，高通量研究也可以应用于共晶筛选，以提高筛选速度，减少耗材[7-8]。本研究小组自主开发的高通量共晶筛选设备具有精确的固体/ 液体分配装置和加热、冷却、磁搅拌、振荡和清洗模块，可通过自动机械臂进行小规模多孔板（ ≤ 10 mg) 平行结晶，筛方法相比，平行结晶具有筛选速度快、材料消耗少等优点。

卡马西平(carba ** zepine，1) 可用于治疗癫痫、三叉神经痛、尿崩症、狂躁抑郁症和心率障碍[9]。目前，研究人员已经制备了1 与各种共晶配体的药物共晶，以解决溶解度低、口服吸收慢等问题[10-11]。1- 糖精(saccharin，2) 共晶(carba ** zepine-saccharin cocrystal，3) 1 和2 1 ︰ 1 摩尔比由分子间氢键连接( 如图1所示)组成，稳定性好，无多晶现象[12]。因此，本文以1 和2 为共晶模型系统，通过溶剂结晶法建立了低成本、小规模(1 ~ 2 mg) 药物共晶高效筛选平台为其他药物共晶筛选应用高通量平台奠定了基础。

作者简介：葛 阳(1993-)，男，研究实习生，从事高通量药物筛选。

E- ** il：gey@sibet.ac.cn

通信联系人:宗新华(1969-)、男、博士、研究员，主要从事高通量医学检查。

E- ** il：zongxh@sibet.ac.cn